在庞大的糖尿病人群中，一些患者反复住院却达不到满意的治疗效果，中南大学湘雅二医院周智广教授团队发现，特殊类型糖尿病常被误诊——建立诊断金标准，“隐糖人”不再被误诊。

中南大学湘雅二医院国家代谢性疾病临床医学研究中心主任周智广教授（左一）带领团队攻克糖尿病精准诊疗难题。受访人 供图

上世纪80年代初，长沙市春季马路万米长跑的队伍中，一个年轻小伙跑出不到500米，鞋子被踩掉一只，回头是向前奔跑的汹涌人群，低头是光着的一只脚，放弃还是继续？他听从内心的声音“光脚也不能退缩”，继续向前奔跑……

如今，故事中的小伙已双鬓花白，但刻在骨子里的不放弃，没有因为岁月的磨砺而消失，在医学科研的长跑中，他执着了37年。

当年光脚跑步的年轻人，如今是中南大学湘雅二医院国家代谢性疾病临床医学研究中心主任周智广教授，他带领团队将善于藏匿的1.5型糖尿病抽丝剥茧，围绕糖尿病精准诊疗，建立了糖尿病免疫诊断新方法，获得了国家科技进步二等奖。

研发档案

大众对于糖尿病并不陌生，我国糖尿病患者超过1.4亿人，在大多数人的认识中，起病于儿童期或青少年期的是1型糖尿病，成年期发生的糖尿病属于2型糖尿病。

其实，糖尿病的分型没有这么简单。隐藏在庞大人群中的特殊类型糖尿病常被误诊为2型，由于无法精准用药和降糖，导致患者治疗错误而加重病情。

面对医学界的难题，周智广教授团队探索糖尿病病因分型诊断，大大提高了诊断和治疗的准确率，解决了我国长期缺乏标准方法及中心化检测的难题，制定了糖尿病防治“中国标准”，成为世界卫生组织糖尿病分型诊断标准的重要依据。

现场探访

中国证据：建立“活”的生物样本库

大拇指和食指轻轻捏住装着1毫升液体的样本小管，放入孵化器内。随着快速旋转，透明小管内的样本经历着反应、扩增……走进中南大学湘雅二医院国家代谢性疾病临床医学研究中心，技术员正在进行实验前的准备。实验从动物（小鼠）体内提取基因，经过提纯、扩增、回收，最后转入培养细胞里，以检测基因在细胞里发挥的功能以及胰岛素的分泌、表达，检测成果将应用于糖尿病的诊断和指导治疗。

这里，除了正在忙碌的技术员和实验器械运作的嗡嗡声，一字排开的50台-70℃大体积冰箱正默默工作。它们挂着锁扣，保持低温，储存着血液、体液、细胞、组织及生物大分子等样本，有数十万份。

“这是一个‘活’的生物样本库。”糖尿病细胞治疗湖南省工程研究中心副主任俞海波教授说，生物样本库能够“灵活”调用每个血清样本。冰箱里的血清样本和电脑里的虚拟编码一一对应，如果要开启一项重大临床研究，输入年龄、性别等关键信息，电脑系统会自动遴选出符合标准的样本编码，根据编码对应寻找存放在低温冰箱里的血清样本。

目前，生物样本库存有自身免疫糖尿病珍贵样本10万余份。“这类样本比较少见、不易采集，部分是新发病例的血清样本。”俞海波说，这种病例的样本具有重要研究价值，有助于填补研究领域的数据不足。

一些研究对样本要求高，反复融冻可能会使样本中的某些指标受到影响。为了更好地保存、利用，1毫升的血清往往被分成5至6管，每管约200微升。

诊断、科研都离不开样本，但生物样本库的建立困难重重。最初的生物样本收集和全国流调如同“光着脚”跑步一样艰难。20多年前互联网还没有普及，每份生物样本都需要团队成员坐火车前往采集，进行信息抄写和样本取回。

每一次奔波、每一笔书写、每一回校对……周智广教授与团队人员讨论采集细节，大到信息采集入库，小到试管购买，每次成功采集后都要检查各项数据是否准确。30多年来，从一份份的手抄样本信息到建立信息化的生物样本库，团队没有停止脚步，最终形成了自身免疫糖尿病的“中国证据”。

科研解密

中国标准： “为糖尿病画像”

上世纪90年代初，国外有人提出“成人隐匿自身免疫糖尿病”的说法，当时国内无人研究。年轻的周智广萌生了要研究证实“2型糖尿病中存在自身免疫糖尿病”的想法。

“这类疾病，世界卫生组织等没有列入目录，研究风险大，很难进行下去。”面对未知的道路，一些专家善意“劝退”周智广，但他坚持：“临床上有一部分这样的病人治疗效果差，就值得研究。”

1993年起，周智广带领团队将研究重点放在糖尿病与免疫的病因关联上，针对自身免疫糖尿病进展快、并发症重、预后差、诊断难的国内外状况，着手建立免疫实验检测方法。

周智广印证了最初的预测，在1型糖尿病和2型糖尿病之间，还有一种1.5型糖尿病类型，它就是成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）。这类糖尿病有着发病隐藏、迟发等特点，经常被误诊。诊断关键在于建立免疫实验检测方法，判断是否存在胰岛自身抗体。

通过查阅文献，周智广看到一种特殊分子——谷氨酸脱羧酶抗体。周智广想，自身免疫糖尿病在中国没有研究基础，那就测一测这种抗体吧，既能探索病因，又开发了中国人自身免疫糖尿病的诊断方法。

“谷氨酸脱羧酶是实验的曙光。”国家代谢性疾病临床医学研究中心副主任黄干教授介绍，谷氨酸脱羧酶抗体存在于近七成的1.5型糖尿病患者血液里。要实现病因精准分型，第一步要获得谷氨酸脱羧酶做实验，可当时5毫克的谷氨酸脱羧酶就要十几万元。

团队发现猪脑中含有这种酶，但猪死亡之后在冷藏的环境中，这种酶才能保持4个小时活性。那一年，为了获得新鲜猪脑髓做实验，团队成员在飘雪的冬天，每当农家凌晨杀猪时，他们就守在门口等待。

终于，团队在国内首次建立了酶活性抗体检测方法，实现了糖尿病免疫分型诊断的重大突破。

随后，团队又在国内率先建立拥有自主知识产权的放射配体法，使抗体检测敏感性由不足50%提高到82%，成为当前糖尿病抗体检测的金标准，解决了我国长期缺乏标准方法及中心化检测的难题。

目前，作为全国检测中心，该院每年接受全国送检标本2万余人次。通过筛查，在新发2型糖尿病中，1.5型糖尿病患病率为8.6%。据推算，我国逾1200万1.5型糖尿病患者将得到精确诊断。

2019年，世界卫生组织更新了糖尿病诊断分型，将1.5型糖尿病定义为混合型糖尿病的一种类型。2020年，美国糖尿病协会也将成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）纳入1型糖尿病的亚型。作为亚洲唯一代表，周智广受邀参加了全球首个《国际成人隐匿性自身免疫糖尿病治疗共识》的制定，实现了中国标准造福世界。

同时，团队针对1型糖尿病的探索也稳步进行。“1型糖尿病患者人数被严重低估，且发病率逐年升高，预计到2040年，发病率将增加一倍。”周智广说，1型糖尿病和1.5型糖尿病有一个共同点，都是自身免疫疾病，但前者的胰岛β细胞被“误杀”速度更快，常常起病急、预后差，终身依赖胰岛素注射治疗。

团队自主研发脐血调节性T细胞的分离、培养、扩增、储存、功能鉴定等技术，获得系列发明专利；在全球首次开展临床试验治疗1型糖尿病，可使胰岛功能衰退平均延缓26%；创新采用脐血干细胞“教育”自体免疫细胞，已治疗来自美国、西班牙、澳大利亚等8个国家的患儿44例，开创了细胞免疫治疗新途径。

受益者说

中国方案：让“糖孩子”告别“药罐子”

6年前，13岁的乐乐（化名）在毫无预兆的情况下，突然出现酮症酸中毒。这是一种严重的糖尿病急性并发症，发病者严重脱水、神志不清，甚至昏迷，处理不当将会危及生命。根据临床表现和检测指标，他被初步诊断为1型糖尿病。

贴上糖尿病的标签后，乐乐每天限制饮食，24小时内要进行4次胰岛素注射，多次扎手指监测血糖……即便这样，乐乐的血糖依然居高不下，糖尿病典型的“三多一少”症状也伴随她左右：口渴多饮、多尿、多食、体重下降。

什么原因让孩子的糖尿病不受控制？医生开始了抽丝剥茧的“追凶”之路。

接诊的湘雅二医院内分泌科的何斌斌医师发现，乐乐的母亲患有糖尿病，之前被诊断为2型糖尿病；乐乐的姐姐也查出血糖异常。

一家三口都有糖尿病，要找到关键原因，首先要找到准确的病因分型才能进行个体化精准治疗。经过基因检测，乐乐妈妈、姐姐、乐乐和弟弟4人均为KCNJ11基因突变患者，患的是一种具有家族遗传性的单基因突变所致特殊类型糖尿病MODY13，极易被误诊、误治。

“近10年来，周智广教授团队实现了糖尿病分型诊断重大突破，大大提高了诊断和治疗的准确率。”作为周智广的学生，何斌斌看到了无数因为精准分型治疗而受益的家庭。

困扰乐乐的病因终于找到，医生为一家三口调整了用药，他们终于摆脱了每天的胰岛素注射，而改用口服药代替。6年来，乐乐血糖控制理想，减少了糖尿病酮症酸中毒和低血糖等急性并发症，同时大大减轻了治疗带来的经济负担。